Par Patrick Pla, Université Paris-Saclay

Chez les organismes pluricellulaires, les cellules restent solidaires après la fin de la mitose. Cela est du à l’adhérence cellule-cellule mais aussi à l’adhérence cellule-matrice extracellulaire. La matrice extracellulaire (MEC) est un réseau macromoléculaire tridimensionnel de glycoprotéines qui non seulement permet l’attachement cellulaire, mais aussi agit comme un signal pour les cellules (par ses propriétés mécaniques (mécanotransduction) et par ses propriétés biochimiques). La MEC agit également comme un réservoir d’autres molécules de signalisation  (Hynes, 2009). La MEC interagit de manière dynamique avec les cellules pour réguler leur comportement et à leur tour, les cellules réagissent en modifiant la matrice et donc l’environnement local. Il faut donc parler des matrices extracellulaires au pluriel, tant la diversité est importante. Ainsi, les MEC ne constituent pas un simple ciment pour les cellules mais ont des rôles importants pour tous les processus cellulaires.

Les adhérences inter-cellulaires et des cellules à la MEC ne doivent pas être vues comme des systèmes séparés mais comme un ensemble de signaux s’intégrant dans la cellule par des réponses impliquant notamment le cytosquelette et tout particulièrement les microfilaments d’actine. Des perturbations de interactions cellule-cellules ont des répercussions sur les interactions cellules-MEC et inversement comme cela a été par exemple démontré lors des mouvements morphogénétiques permettant de former l’amnioséreuse (une annexe embryonnaire dorsale) chez la drosophile (Goodwin et al., 2017).

1. Composition et mise en place des matrices extracellulaires animales
2. Rôle structural des matrices extracellulaires
   1. Rôle de support et de soutien : développement des tissus cartilagineux et osseux
   2. Rôle d’organisation des tissus
3. Rôle dans le transport, la signalisation et la migration des matrices extracellulaires
   1. Rôle au cours de la fécondation
   2. Les intégrines, à l’interface entre la MEC, le cytosquelette et les voies de signalisation
   3. Rôle de la MEC dans la prolifération et la survie
   4. Rôle dans la détermination et la différenciation
   5. Rôle dans la migration
4. Remodelage et lyse des MEC

Composition et mise en place des matrices extracellulaires animales

Les principaux constituants des MEC animales sont les suivants :

Le collagène (= 25% du poids des protéines totales des Mammifères) est constitué de longues chaines polypeptidiques avec des répétitions de triplets Glycine-Proline-HydroxyProline. Trois chaines dites alpha forment une triple hélice avec le plus petit acide aminé, la glycine, à l’intérieur. Cette unité structurale du collagène est stabilisée par des liaisons hydrogène. Plusieurs hélices s’associent en fibrille (0,5 µm de diamètre) puis en fibre (qui peut atteindre plusieurs µm de diamètre) qui résiste aux forces d’étirement.

Ces complexes supramoléculaires ne peuvent se former qu’en dehors de la cellule d’où des étapes de maturation au fur et à mesure de la sécrétion.

La synthèse d’hydroxyproline à partir de la proline est réalisée sur les chaînes polypeptidiques dans le réticulum endoplasmique par la prolyl-hydroxylase qui nécessite de l’acide ascorbique (vitamine C). En son absence, les fibres de collagène sont altérées et cela peut provoquer le scorbut (qui a donné son nom à l’acide ascorbique), une maladie caractérisée par des lésions de la peau et des vaisseaux sanguins. Le collagène de type IV est particulier car il a de courtes régions qui ne sont pas en hélice. Il ne s’assemble pas en fibre mais en réseau et c’est un constituant des lames basales (voir plus loin).

Signalons que d’un point de vue évolutif, la présence de collagène est un caractère dérivé partagé exclusif des Métazoaires (Spongiaires + Eumétazoaires). La présence de lame basale avec le collagène de type IV est un caractère dérivé partagé exclusif des Eumétazoaires.

La fibronectine est constituée d’un dimère de grosses chaines polypeptidiques α et β liées par des ponts disulfures. Elle possède des domaines de fixation au collagène, aux sulfates d’héparanes (un glycosaminoglycane, voir plus loin) et aux intégrines (séquence RGD (Arg-Gly-Asp)) qui sont les récepteurs cellulaires à la MEC (voir plus loin). Les souris dépourvues d’allèles fonctionnels de la fibronectine meurent au cours du développement embryonnaire au jour 8,5 après la fécondation (E8,5) en raison de défauts du mésoderme et de la vascularisation (Georges‐Labouesse et al., 1996), soulignant l’importance critique de cette protéine de la MEC pour le développement embryonnaire à partir de la gastrulation.

La laminine : est un gros complexe de trois longues chaines arrangées en croix. On la trouve dans les lames basales. Comme le collagène de type IV, les laminines peuvent s’auto-assembler en réseau maillé. Les différentes sous-unités de laminine ont également des sites de liaison avec les intégrines à la surface des cellules et pour les protéoglycanes. De plus, les laminines sont étroitement associées à une autre protéine d’adhésion, appelé nidogène, qui se lie au collagène de type IV. En raison de ces multiples interactions, la laminine, le nidogène (ou entactine), le collagène de type IV et les protéoglycanes forment des réseaux réticulés au sein des lames basales.

Les glycosaminoglycanes (GAGs) : ce sont de longues chaines d’oses formées par répétition de deux résidus glucidiques (diholoside) : par exemple, acide glucuronique/N-acétylglucosamine.

Les GAG présentent beaucoup de charges négatives exposées : ils attirent les ions et donc l’eau. Par conséquent, il y a une résistance à la compression. Les GAG (sauf l’acide hyaluronique) sont généralement associés de manière covalente à des protéines dites centrales. L’ensemble constitue les protéoglycanes (qui peuvent comprendre jusqu’à 95 % de leur poids sous forme de polysaccharide). Les protéoglycanes peuvent contenir de 1 jusqu’à plus de 100 chaînes GAG attachées aux résidus sérines d’une protéine. De nombreuses protéines centrales (allant de 10 à plus de 500 kDa) ont été identifiées, de sorte que les protéoglycanes constituent un groupe diversifié de macromolécules. Leur assemblage se fait généralement dans le réticulum endoplasmique granuleux et l’appareil de Golgi avant sécrétion. De très gros complexes peuvent se former (ex : complexe géant du cartilage).

Parmi les GAG, le HSPG (Héparane Sulfate Proteoglycane) joue un rôle particulièrement important que l’on peut diviser en 3 :

1) ils agissent comme corécepteurs pour les voies Wnt, FGF, Hedgehog (Hh) et BMP (Kreuger et al., 2006, Shiau et al., 2010, Yan et Lin, 2007).

2) Les HSPG modifient la capacité des molécules de signalisation à se déplacer d’une cellule à l’autre (Yan et Lin, 2009) et affectent donc les gradients des morphogènes.

3) Les HSPG peuvent être clivés ou éliminés de la membrane cellulaire, modifiant la concentration et la disponibilité du ligand pour les cellules adjacentes (Manon-Jensen et al., 2010).

Ainsi, les HSPG sont importants pour le contrôle des gradients de morphogène. La perturbation des HSPG entraîne des défauts de gastrulation et de guidage axonal (Clément et al., 2008, Lee et al., 2004, Poulain et Chien, 2013, Topczewski et al., 2001). Des désulfatations des HSPG peuvent être nécessaires dans certains cas : par exemple chez des souris mutantes qui n’expriment pas Sulf1 et Sulf2 qui sont des enzymes extracellulaires qui enlèvent des fonctions 6-0-sulfates sur les HSPG, l’innervation des muscles lisses par les neurones entériques de l’oesophage ne se fait pas correctement. Le GDNF se lie trop fort aux HSPG-6-0-sulfatés et ne peut correctement diffuser pour agir efficacement sur les récepteurs des neurones (Ai et al., 2007).

Toutes ces molécules présentent une très grande diversité, d’origine génétique (chez l’Homme il y a 20 chaînes de collagène α différentes) mais aussi grâce à des épissages alternatifs. Il en résulte des isoformes spécifiques des tissus. C’est le cas de la fibronectine dont le pré-ARNm contient 50 exons. Il subit un épissage différent dans les fibroblastes et les hépatocytes. Dans le fibroblaste, l’ARNm contient deux exons de plus que celui produit dans l’hépatocyte. L’isoforme produite par le fibroblaste est sécrétée dans le tissu alentour et permet l’adhérence des cellules à la MEC. L’isoforme générée par l’hépatocyte est sécrétée dans le sang et ne favorise pas l’adhérence des cellules. On peut aussi citer l’épissage alternatif du produit du gène COL2A1 qui code plusieurs formes de collagène produits soit dans les chondroblastes (les progéniteurs des chondrocytes), soit dans les chondrocytes différenciés qui forment le cartilage.

Rôle structural des matrices extracellulaires

Rôle de support et de soutien : développement des tissus cartilagineux et osseux

Les tissus squelettiques des vertébrés sont constitués de cartilage, d’os, de dentine et d’émail. Ils se développent généralement à partir du mésoderme, sauf dans la tête où les cellules de crêtes neurales (d’origine ectodermique) font une contribution majeure aux tissus squelettiques. Les os des Vertébrés ont un rôle de support et de soutien. Ils sont essentiellement constitués de MEC minéralisée par l’hydroxyapatite : Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂. Le squelette sert aussi de réserve essentielle de calcium. Les cellules sécrétant la MEC à l’origine des os sont les ostéoblastes qui deviennent des ostéocytes une fois que la MEC autour d’eux est minéralisée. Cette MEC est particulièrement riche en collagène de type I, la plus résistante à l’étirement.

Le cartilage est constitué de MEC non minéralisée, riche en collagène de type II, en GAG et en protéoglycanes de type aggrégane. Les cartilages dits élastiques sont enrichis en élastine (cartilage élastique du pavillon de l’oreille, de l’épiglotte…). L’élastine est une longue protéine riche en proline et en glycine (ce qui rappelle le collagène) avec une forte teneur en acides aminés hydrophobes responsables de son élasticité.

Le cartilage joue un rôle important de soutien général (chez les Chondrichthyens) ou localisé (anneaux de cartilage permettant de maintenir ouverte la trachée artère, disques intervertébraux, cartilage hyalin des articulations). Il est produit par des chondrocytes dont le développement est contrôlé, entre autres, par le facteur de transcription Sox9 (Liu et al., 2017).

Les tissus squelettiques minéralisés sont considérés comme l’une des innovations majeures des vertébrés. Parmi les animaux existants, seuls les vertébrés Gnathostomes (à mâchoires) possèdent des tissus squelettiques minéralisés. Les vertébrés sans mâchoire (myxines et lamproies) n’ont que des endosquelettes cartilagineux. Les Chondrichtyens n’ont que du cartilage et pas d’os, par perte secondaire au cours de l’évolution.

Les tissus osseux peuvent être produits directement : c’est ce qu’on appelle l’ossification intramembranaire où les cellules mésenchymateuses se différencient en ostéoblastes et synthétisent la matrice extracellulaire osseuse. Cela concerne par exemple une bonne partie des os du crâne.

Les tissus osseux peuvent parfois succéder à du tissu cartilagineux. On parle alors d’ossification endochondrale. Elle concerne notamment les os longs des membres et les vertèbres. Lors de la croissance des os longs, c’est la prolifération des chondroblastes dans le cartilage dit de conjugaison qui rallonge l’os. Ces chondroblastes se différencient en chondrocytes et s’entourent d’une matrice extracellulaire riche en collagène II et en GAG. Puis les chondrocytes deviennent hypertrophiques et meurent par apoptose, laissant la place à du tissu osseux.

Les chondrocytes hypertrophiques secrètent Indian Hedgehog (Ihh) qui induit la formation d’ostéoblastes dans le perichondrium en y activant l’expression de Runx2 (Hoyle et al., 2022). Le taux d’augmentation de taille de ces chondrocytes hypertrophiques est étroitement corrélé à la vitesse de croissance des différents éléments squelettiques (Cooper et al., 2013).

Il faut noter que certains chondrocytes hypertrophiques ne meurent pas et se transdifférencient en ostéoblastes qui deviennent des ostéocytes et participent à la formation de la MEC osseuse (Yang et al., 2014; Zhou et al., 2014).

Le facteur de transcription SOX9 joue un rôle clé dans la différenciation des chondrocytes mais aussi pour maintenir les cartilages de conjugaison après la naissance et pour protéger le cartilage articulaire adulte de la dégradation arthrosique. En particulier, SOX9 protège la lignée des chondrocytes en empêchant leur dédifférenciation en progéniteurs mésenchymateux squelettiques et leur redifférenciation en ostéoblastes (Haseeb et al., 2021).

La prolifération dans les cartilages de conjugaison prend fin, notamment sous l’influence de la signalisation FGF. Lors de l’achondroplasie qui aboutit à une forme de nanisme d’origine génétique, le récepteur FGFR3 présente une mutation ponctuelle (une arginine en position 380 au lieu d’une glycine) qui le rend actif trop tôt ce qui arrête prématurément la croissance des os longs (Savarirayan et al., 2021).

L’arthrose est causée par une dégénérescence du cartilage près des articulations. Cette dégradation est causée par une production élevée d’enzymes protéolytiques, telles que la métalloprotéase MMP13 et les aggrécanases, comme ADAMTS4 et 5. Elles dégradent des composants importants de la matrice du cartilage, tels que le collagène de type II (COL2A1) et l’aggrécane. On observe aussi l’expression de marqueurs de chondrocytes hypertrophiques (tel le collagène COL10A1), ce qui rappelle l’ossification endochondrale et il a été proposé que l’arthrose est une récapitulation ectopique pathologique de ce processus (Van den Kraan et Van der Berg, 2012).

Les signaux impliqués dans la chondrogenèse et l’ostéogenèse sont étudiés de près non seulement pour leurs aspects fondamentaux mais aussi pour des raisons thérapeutiques, à la recherche de traitements de réparation tissulaire. Par exemple, des cellules souches mésenchymateuses se transforment plus massivement en ostéoblastes exprimant Runx2 si l’inducteur BMP2 leur est présenté sur de la fibronectine, ce qui montre une action synergique des facteurs de croissance et de la MEC (Llopis-Hernandez et al., 2016).

La détermination et la différenciation des ostéoblastes est un processus activé notamment par le facteur de transcription Runx2.

SPARC (codant la protéine sécrétée acide et riche en cystéine) est un gène ancien trouvé à la fois chez les Protostomiens et les Deutérostomiens (Bertrand et al., 2013). Ses orthologues vertébrés sont exprimés dans le cartilage, les os et les dents, où ils peuvent se lier au calcium et agir comme protéine chaperons du collagène extracellulaire (Kawasaki et Weiss, 2005). Des membres spécifiques de la famille SPARC ont été dupliqués chez des vertébrés à mâchoires (les Gnathostomes) pour générer la famille de gènes des phosphoprotéines secrétées de liaison au calcium (SCPP), qui sont impliquées dans la formation de tissus hautement minéralisés, tels que la dentine et l’émail (Kawasaki et al., 2005). Ils ont donc un rôle important dans la minéralisation de la MEC.

Certains produits de gènes peuvent s’opposer à l’ostéogenèse tels le long ARN non codant (lncRNA) Hotair qui inhibe l’expression de ALPL et BMP2 qui favorisent l’ostéogenèse. Lorsqu’il y a une fracture, la voie Wnt/beta-caténine est activée et diminue l’expression de Hotair, favorisant ainsi la régénération osseuse (Carrion et al., 2014).

De manière normale, la MEC osseuse est régulièrement renouvelée et ce sont les ostéoclastes qui se chargent de sa résorption. Ce sont des cellules d’origine hématopoïétique (lignée myéloïde) et multinucléées (par fusion cellulaire) qui accomplissent leur fonction en sécrétant des acides, de la collagénase et de la cathépsine K qui, ensemble, digèrent la MEC osseuse.

Les œstrogènes favorisent la différenciation précoce des ostéoblastes et inhibent l’activité des ostéoclastes (Farr et al., 2019). La diminution des niveaux d’œstrogènes après la ménopause augmente l’activité des ostéoclastes, diminue la densité osseuse, conduisant finalement à l’ostéoporose.

Rôle d’organisation des tissus

Au cours des analyses histologiques des tissus animaux, on peut rencontrer différents types de tissus :

• épithélium (fortes interactions cellule-cellule + présence d’une lame basale)

• tissu conjonctif (interaction cellule-MEC prédominante)                                                              
  1. aéré : beaucoup de cellules (derme)
  2. dense : peu de cellules (tendon, cartilage, os)

Les lames basales sont constituées de laminine, de collagène type IV (collagène non en fibrille mais réticulé), et d’héparan sulfate protéoglycane. Leur épaisseur varie entre 60-100 nm. On trouve des lames basales au niveau basal des épithéliums, des endothéliums et autour des cellules musculaires. 

Au niveau structural, elles permettent :

• L’attachement des cellules épithéliales au tissu conjonctif sous-jacent (rôle des hémidesmosomes qui lient la cellule à la lame basale)
• L’attachement des cellules musculaires striées les unes aux autres et la protection mécanique du tissu musculaire (la plupart des dystrophies musculaires prennent leur origine dans des défauts de protéines dont le rôle habituel est de correctement arrimer la cellulaire musculaire striée squelettique à la lame basale).
• La compartimentation tissulaire  : les cellules épithéliales ne se mélangent pas avec les cellules conjonctives sauf cas pathologique (cellules tumorales issues d’un carcinome). Au cours du développement embryonnaire, certaines cellules épithéliales peuvent quitter leur épithélium d’origine et migrer (par exemple les cellules mésodermiques au cours de la gastrulation des Amniotes ou les cellules de crêtes neurales). Ces cellules qui réalisent une transition épithélio-mésenchymateuse doivent au préalable lyser la lame basale grâce à la sécrétion d’enzymes spécifiques (métalloprotéinases).

Rôle dans le transport, la signalisation et la migration des matrices extracellulaires

Rôle au cours de la fécondation

La zone pellucide est la matrice extracellulaire entourant l’ovocyte II, riches en glycoprotéines ZP1, ZP2, ZP3 et ZP4. Chez les Mammifères, elle est sécrétée par l’ovocyte I au stade pré-antral. Un spermatozoïde ne peut la traverser que s’il a franchi l’étape de la capacitation au préalable. La zone pellucide joue un rôle dans la fixation du spermatozoïde et le déclenchement de la réaction acrosomiale. Cette réaction permet la sécrétion d’acrosine qui digère la zone pellucide, créant un passage pour le spermatozoïde. La zone pellucide participe à la barrière d’espèces. Une fois que la fécondation a eu lieu, les granules corticaux de l’ovocyte sont exocytés et des enzymes clivent les protéines ZP1, ZP2 et ZP3. Cela constitue une protection contre la polyspermie.

Voir aussi cette page sur la zone pellucide.

Les intégrines, à l’interface entre la MEC, le cytosquelette et les voies de signalisation

Chez les animaux, les molécules de la MEC servent de ligands à des récepteurs sur la membrane plasmique appelés intégrines. Les intégrines sont une famille de protéines transmembranaires constituées de deux sous-unités, désignées α et β, avec des combinaisons de 18 sous-unités α et 8 sous-unités β formant 24 intégrines (toutes les combinaisons α/β ne sont pas possibles). Les intégrines reconnaissent des motifs spécifiques qui sont présents dans les diverses molécules de l’ECM. Le motif le plus commun est la séquence RGD que l’on trouve dans la fibronectine, la vitronectine, l’ostéopontine et la nephronectine.

La liaison des intégrines à leur ligand modifie la conformation de l’hétérodimère tant dans leur domaine intracellulaire qu’intracellulaire.

En plus d’attacher les cellules à la MEC, les intégrines servent d’ancrage indirect pour le cytosquelette. Il en résulte un lien du cytosquelette à la MEC qui est responsable de la stabilité des jonctions cellule-matrice. De par cette position particulière, les intégrines sont soumises à plusieurs forces mécaniques et peuvent être considérés comme des senseurs biomécaniques tant de l’environnement de la cellule que des tensions internes en provenance du cytosquelette.

Les hémidesmosomes qui relient les cellules épithéliales à la lame basale sont formés par l’intégrine α6β4 et sont reliés aux filaments intermédiaires (et non aux microfilaments d’actine comme c’est plus habituellement le cas).

Rôle de la MEC dans la prolifération et la survie

L’interaction des intégrines avec les protéines de la MEC active des voies de signalisation qui favorisent la survie et la progression du cycle cellulaire (Fiore et al., 2018). Cette interaction peut agir en synergie avec celle des facteurs de croissance et de leurs récepteurs pour activer les voies qui stimulent la prolifération PI3kinase/Akt et MAPK/Erk (Moreno-Layseca et al., 2014). Des régulations croisées peuvent avoir lieu : par exemple dans les cellules épithéliales de glande mammaire, l’expression des récepteurs à l’EGF (EGFR) dépend de l’activation de l’intégrine β1 par la MEC et l’expression de l’intégrine β1 est sous le contrôle des voies de signalisation activées par EGFR (Grassian et al., 2011). Les interactions intégrines-MEC aboutissent aussi à diminuer l’expression des facteurs anti-mitotiques tels que p27 et p21 (Li et al., 2005).

Les voies de signalisation activées par les facteurs de croissance et les intégrines peuvent aussi interagir différemment : ces voies de signalisation peuvent activer des intégrines initialement inactives via le recrutement de la taline (une voie appelée inside-out, de l’intérieur vers l’extérieur, qui est en contraste avec la voie habituelle des intégrines activées par la MEC (outside-in). Des intégrines actives qui interagissent avec la MEC peuvent alors en retour activer des voies de signalisation qui renforcent l’effet des facteurs de croissance comme on l’a vu plus haut. Tout cela correspond à une boucle de rétroaction positive.

La MEC a aussi un rôle dans le réveil des cellules quiescentes en G0 et leur ré-entrée dans le cycle cellulaire. Par exemple, les lésions des muscles squelettiques (mêmes distantes) induisent la libération du facteur de croissance des hépatocytes (HGF) de la MEC environnante, ce qui amorce la prolifération des cellules souches musculaires (Rodgers et al., 2017).

Une cellule épithéliale doit rester accrochée à sa lame basale sinon elle meurt par apoptose (phénomène d’anoikis). Il s’agit d’un processus physiologique normal d’homéostasie tissulaire. Par exemple, dans l’épithélium intestinal, lorsque les entérocytes atteignent le sommet des villosités, elles se détachent de la lame basale et subissent une anoikis. Les chondrocytes sont également dépendants de la MEC pour leur survie. Si on incube des chondrocytes en culture avec des anticorps qui bloquent la fonction des intégrines, ils se détachent de la MEC, rétrécissent et meurent. La signalisation initiée par l’interaction MEC/intégrine a un rôle dans la survie et la suppression de l’apoptose via la voie de signalisation PI3kinase-Akt, l’augmentation de la transcription de Bcl2 (qui s’oppose à l’apoptose) et, dans certains cas, l’inhibition de la voie p53. L’activation de Akt inhibe à plusieurs niveaux le programme d’anoikis : par l’inactivation de la caspase-9, par la phosphorylation de la protéine pro-apoptotique Bad et par l’activation de NF-κB (Taddei et al., 2011). Lors de l’anoikis, tous ces mécanismes protecteurs cessent de fonctionner et la protéine JNK est alors un activateur majeur de l’apoptose (Valencia-Exposito et al., 2022).

La résistance à l’anoikis est une des propriétés fondamentales des cellules tumorales métastatiques provenant de cellules épithéliales.

Les mécanismes qui permettent aux cellules tumorales d’échapper à l’anoikis commencent à être compris (voir par exemple Mohammed et al., 2022).

Rôle dans la détermination et la différenciation

La manipulation de la rigidité de la MEC peut modifier la différenciation cellulaire comme cela a été montré lors de la différenciation des cellules ES : un substrat trop rigide diminue la différenciation en mésoderme (Przybyla et al., 2016). Cet effet de la MEC a aussi été démontré à plus grande échelle avec des cellules souches mésenchymateuses, des cellules satellites musculaires et durant la différenciation des cardiomyocytes (Smith et al., 2017).

La MEC peut constituer un co-signal nécessaire pour l’action d’autres molécules. Si on cultive in vitro des cellules épithéliales mammaires sur du collagène ou de la laminine en présence de prolactine, les cellules s’organisent en acinus, se différencient et produisent des protéines et des lipides spécifiques du lait. Sans MEC, cette différenciation n’a pas lieu. On constate une hausse de la transcription du gène codant la β-caséine et du gène codant WAP (Whey Acidic Protein) par le facteur de transcription AP1 en présence de MEC et une hausse de l’expression des récepteurs aux œstrogènes (Muschler et al. 1999; Novaro et al. 2003).

Cet exemple n’est pas isolé et la signalisation provenant des intégrines peut donc contrôler la différenciation cellulaire via l’activation de la transcription de gènes spécifiques.

Chez la drosophile, le collagène IV se lie à Dpp (un orthologue des BMP) et améliore ses interactions avec les récepteurs de ce ligand. Cette interaction collagène/Dpp est cruciale dans la régulation de l’axe dorsoventral et du nombre de cellules souches germinales dans l’ovaire, deux processus qui dépendent des gradients de Dpp (Wang et al., 2008).

La bonne différenciation des structures épithéliales tubulaires dépend en grande partie de la membrane basale de ces épithélia comme par exemple la formation des trachées chez la drosophile. Leur forme et leur longueur dépend de la présence de la laminine dans leur lame basale (Klussmann-Fricke et al., 2022).

De nombreux événements morphogénétiques de l’embryogenèse sont coordonnés par des contractions musculaires, tels que l’allongement de l’embryon chez C. elegans et la squelettogenèse chez le poisson zèbre, la souris, le poulet et d’autres vertébrés. Au cours de ces processus, les informations mécaniques des fibres musculaires sont relayées via les adhérences matrice-muscle et transmises à travers les tissus par les jonctions cellule-matrice et cellule-cellule. Notamment, les embryons de C. elegans s’appuient sur la MEC pour coordonner la communication entre les tissus musculaires, épidermiques latéraux et épidermiques dorsaux/ventraux (Gillard et al., 2019). Les signaux mécaniques générés par les contractions musculaires sont transmis vers et entre les cellules épidermiques via la MEC et les jonctions adhérentes. Lorsque des mutations fonctionnelles modifient les protéines d’adhérence matrice-muscle (par exemple, NOAH-1 et NOAH-2), les contractions musculaires ne peuvent pas transmettre de signaux à travers la MEC, les fibres d’actine intracellulaire ne parviennent pas à se polariser, les cellules s’orientent de manière inadéquate le long de l’axe antéro-postérieur de l’embryon et cela a pour conséquence un arrêt du processus d’élongation de C. elegans (Vuong-Brender et al., 2017).

La protéine de la MEC appelée anosmine est requise pour la formation des cellules de crêtes neurales crâniales. C’est la conséquence du fait que le dépôt local d’anosmine améliore la signalisation FGF8 tout en limitant les signaux BMP5 et Wnt3a (Endo et al., 2012). Ces résultats montrent comment une seule protéine de la MEC peut coordonner plusieurs activités de divers ligands pour affecter la destinée d’un groupe de cellules.

Rôle dans la migration

L’inactivation par recombinaison homologue (knock-out) de la fibronectine chez la souris aboutit à de graves défauts mésodermiques liés à la perturbation de la migration au cours de la gastrulation. La MEC (et notamment la fibronectine) est donc essentielle pour la migration cellulaire. Une autre démonstration en est apportée sur des embryons d’Amphibiens avec l’action d’anticorps anti-intégrine ou aussi de peptides RGD(S) (Arg-Gly-Asp(-ser)) (qui se fixent sur les intégrines sur le domaine de fixation habituel à la fibronectine et empêchent l’interaction intégrine-fibronectine). Cela provoque un blocage de l’involution et de la migration du mésoderme au cours de la gastrulation. Des études complémentaire ont montré que les cellules du mésoderme utilisent l’intégrine α5β1 pour adhérer et migrer directionnellement sur la matrice de fibronectine qui se trouve sur le toit du blastocœle.

Des criblages génétiques à grande échelle chez le poisson zèbre ont identifié plusieurs mutations interférant avec les mouvements de convergence-extension lors de la gastrulation, notamment knypek (kny, pour « court » en polonais ; Solnica-Krezel et al. 1996). Les mouvements défectueux de convergence-extension chez les mutants kny sont associés à l’échec des cellules mutantes à acquérir une morphologie cellulaire polarisée médio-latéralement. Le clonage positionnel indique que kny code un glypicane, un protéoglycane de sulfate d’héparane (HSPG) largement exprimé au cours de la gastrulation. Kny est liée à la signalisation Wnt non canonique car elle améliore la signalisation Wnt11 qui active la voie non canonique Wnt/PCP (Topczewski et al., 2001).

La MEC peut contrôler la migration en modulant les réponses des cellules à des voies de signalisation. Ainsi, la fibronectine (FN) et la vitronectine (VN) modulent les réponses des cellules endothéliales au HGF (Scatter Factor), un important médiateur pro-angiogénique dont le récepteur est Met. De nombreux sites de liaison pour HGF ont été identifiés sur la FN et sur la VN. HGF stimule la migration et la prolifération des cellules endothéliales mais en l’absence de co-stimulation avec une FN ou VN, HGF ne peut stimuler la migration des cellules comme il le fait habituellement mais conserve sa capacité à induire une réponse proliférative en utilisant la voie MAPKinase. En favorisant l’association du récepteur Met et des intégrines, les complexes HGF-FN et HGF-VN activent la migration des cellules endothéliales grâce à la voie PI-3 kinase impliquant un mécanisme dépendant de Ras (Rahman et al. 2005)

Le guidage axonal peut être considéré comme un cas particulier de migration avec le corps cellulaire qui ne bouge pas et seulement l’avant de l’axone qui se déplace (cône de croissance). La MEC est également impliquée de manière importante dans le guidage axonal.

• Action au niveau cellulaire

Les intégrines lient la MEC et forment des agrégats appelés points focaux d’adhérence. Ces derniers servent de points d’appui (de béquilles) à la cellule lors de ses déplacements. Ces points focaux d’adhérence sont reliés au cytosquelette d’actine qui agit sur la migration via une interaction avec la myosine-II. Ces points d’adhérence sont transitoires sinon la cellule ne pourrait avancer plus loin. Une cascade de signalisation permet de mettre en place puis de détruire les points focaux d’adhérence : elle est sous la dépendance de FAK, une tyrosine kinase activée par les intégrines.

Vous trouverez plus de détails sur la migration dans ce chapitre.

Remodelage et lyse des MEC

Des approches d’imagerie dynamique avec des molécules de la MEC marquées par fluorescence ou des protéine-fusion avec la GFP ont démontré que les réseaux de MEC sont des structures hautement dynamiques qui sont soumises à un étirement et à une contraction constante ainsi qu’à une réorganisation médiée par les cellules et le mouvement des tissus (Czirok et al., 2004; Loganathan et al., 2016; Sivakumar et al., 2006).

Parmi les principales protéases qui participent à ces processus pour permettre le remodelage tissulaire et l’invasion cellulaire, on trouve les métalloprotéinases matricielles (MMP). Les MMP appartiennent à une superfamille de protéases caractérisées par la présence d’un ion Zn²⁺ dans leur domaine catalytique qui est requis pour leurs fonctions protéolytiques. Elles sont trouvées dans tous les organismes, et cette superfamille comprend également des protéases telles que les ADAM (A Disintegrin And Metalloproteinase), les serralysines et les astacines. Un sous-groupe au sein de la famille des MMP est formé par les métalloprotéinases matricielles de type membranaire (MT-MMP), ancrées à la membrane plasmique par un domaine transmembranaire de type I (MT1-MMP/MMP-14, MT2-MMP/MMP-15, MT3-MMP/MMP-16 et MT5-MMP/MMP-24) ou une ancre glycosylphosphatidylinositol (GPI) (MT4-MMP/ MMP-17 et MT6-MMP/MMP-25). Plusieurs MT-MMP sont exprimées dans des tissus normaux jouant un rôle dans l’homéostasie, mais la plupart d’entre elles sont induites dans des maladies ou des tissus en inflammation. Bien que la plupart de nos informations actuelles concernant ces enzymes proviennent d’études sur le cancer, la première MMP identifiée, la collagénase, a été trouvée dans la résorption de la queue des têtards pendant la métamorphose des Amphibiens Anoures. Son expression est activée par des hormones thyroïdiennes. D’autres membres de ces endopeptidases ont été aussi impliqués dans la résorption de la queue au cours de la métamorphose de la grenouille, notamment MMP-2, MMP-9, MMP-11, MMP-13 et MMP-18.

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Biologie et pathologie des matrices extracellulaires – IGFL Lyon

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